国内biotech的纯原创
基于CRISPR系统开发的基因编辑技术，是21世纪生命科学领域最大的突破之一。它的横空出世，以高效、低成本和易编程等绝对优势碾压了之前的技术锌指核酸酶（ZFN）和转录激活样效应因子核酸酶（TALEN）。
2020年，凭借着该技术，Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna一举摘得了当年诺贝尔化学奖桂冠。随着2023年12月Casgevy的获批，更是将基因编辑疗法推入了一个新的里程碑中。
虽CRISPR基因编辑的发展推动了基因疗法的不断进步，但若想将其应用于哺乳动物的基因缺陷修复中，仍存在一定的局限性。不仅是从体外基因编辑转向体内基因编辑的挑战，同时除了细胞毒性及脱靶效应外，如何缩小CRISPR基因编辑器的尺寸也一直是一项棘手的问题。
鉴于此，围绕着超小型CRISPR系统设计，使其能够在原本难以达到的组织进行体内基因编辑，逐渐成为下一代CRISPR疗法的目标。
而在这波基因编辑疗法快速增长的浪潮中，篆码生物手握具有突破性的基因编辑技术，在全球市场中逐渐把握住机会。与此同时，将于8月22-23日于上海举办的柏思荟年会暨第6届生物药开发者创新大会中，也将邀请到北启生物、篆码生物、复东生物等一众国内优秀biotech，围绕“CGT产品与技术”进行分享。
01
来自国内biotech的“真原创”
眼下，CRISPR基因治疗领域迎来了崭新的浪潮。
今年4月，基因编辑公司篆码生物完成由幂方健康基金独家领投的数千万元人民币种子轮融资，本轮融资所筹资金将主要用于基因编辑管线开发和推动，和超小型体内基因编辑器平台建设。
要知道基因编辑治疗根据基因编辑发生的场景主要分为2条路径：体内和体外。虽当下以Casgevy为代表，采用体外基因编辑路径的公司相对更多，但对于部分细胞来说在体外经基因改造后存活率很低或者无法存活。因此体内基因编辑虽然风险较高，但如果成功，就意味着拥有更多的靶细胞和靶器官，更多的目标适应症。
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篆码生物创始人闫明博士深知体内基因编辑的重要性，而在寻找能够适配体内基因编辑的基因编辑器的过程中，结识了上海科技大学教授季泉江教授并接触到了其团队正在开发的超小型高效基因编辑器alphaCas®（AcCas12n）。
目前主流的AAV载体局限性之一就在于装载容量有限，由Cas9和Cas12a主导的基因编辑工具普遍都超过了单个AAV的装载极限，因此某些场景下需要将其拆开放在2个AAV里，到达细胞后再重新组装，不仅限制了效率，同时还增加了成本。
而篆码生物的alphaCas®编辑器的尺寸可以缩小到500氨基酸数以内，仅是这些大型基因编辑器尺寸的1/ 2~1/ 3。解决了目前需要两个AAV病毒递送编辑器的局限性，更有助于高效肝外靶点基因编辑。
最为特别的是，CRISPR-Cas12n家族核酸酶是我国自主研发的新颖微型基因组编辑系统，是完全中国原创的、在中国南海上发现的一种海绵上的微生物的序列，我国拥有该家族系统的自主知识产权及底层专利。打破了现有的基因编辑系统的底层专利均归属于欧美国家的现状。
而这种我国独有一份的基因编辑器，不仅为篆码生物带来极高的技术壁垒，同时在其他小型基因编辑器正在开发的相同靶点的药物设计上，alphaCas®能够制造属于自己的差异化产品；另外与其他编辑器的同源序列性非常低的特性，也能够帮助篆码生物在其他编辑器开发不了的靶点上，可以另辟蹊径，做出属于自己的FIC产品。
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再生元
无独有偶，同年同月，再生元和Mammoth Biosciences宣布双方就共同研究、开发和商业化基于下一代CRISPR的体内基因编辑技术达成合作。其中，Mammoth有资格获得每个靶点3.7亿美元的开发，监管和商业里程碑付款，以及所有合作产品未来净销售额个位数到15%不等的特许权使用费。
说到Mammoth，其创始人可是大有来头，由CRISPR先驱、2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna博士联合创立。公司独有的CRISPR平台可以发现和改造新型Cas酶，例如超小尺寸、增加的温度稳定性、更快的反应动力学、更灵活地靶向替代PAM序列。
这种新型的超紧凑核酸酶和相关的基因编辑系统，与再生元正在开发的基于抗体靶向的腺相关病毒载体(AAV)，以增强基因药物有效载荷对特定组织和细胞类型的递送需求相匹配。
基于超小型体内基因编辑器的优势，不仅吸引了再生元快速入局。早在Casgevy尚未获批前的2021年就吸引了Vertex的注意力，达成7亿美元的合作；甚至在2022年，拜耳也与Mammoth达成超10亿美元合作，共同开发体内基因编辑疗法。
虽然目前关于这些小型Cas蛋白相关的研究还都比较初步，但毋庸置疑的是，这些蛋白的发现与鉴定，丰富了现有的基因编辑系统，为新的碱基编辑器、基因检测等衍生工具的改造奠定了基础，也为今后开发更为轻巧的新型基因治疗工具提供了可能。
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